W XIX wieku, w stanie Kentucky, zmagający się z długami plantator M. Shelby podejmuje bolesną decyzję o sprzedaży dwóch swoich niewolników: szanowanego i lojalnego Wujka Toma oraz Henry'ego, małego syna służącej Elisy. Złamana obietnica dana Elisie oraz silne przywiązanie młodego George'a Shelby'ego do Toma wywołują konsternację. Elisa, dowiedziawszy się o nadchodzącej transakcji, ucieka ze swoim dzieckiem tej samej nocy, zdeterminowana stawić czoła wszelkim niebezpieczeństwom w obronie wolności. Wujek Tom zostaje w międzyczasie sprzedany Augustinowi St. Clare i wyrusza statkiem w dół rzeki Missisipi, gdzie los stawia go na drodze młodej Evangeline, córki jego nowego pana, którą odważnie ratuje z opresji.