Au XIXe siècle, dans le Kentucky, le planteur M. Shelby, criblé de dettes, se voit contraint de prendre une décision déchirante: vendre l'Oncle Tom, un esclave loyal et respecté, ainsi que Henry, le jeune fils de sa servante Elisa. Cette promesse brisée à Elisa et l'attachement du jeune George Shelby à Tom plongent la maisonnée dans la consternation. Alertée de la vente imminente, Elisa prend la fuite avec son enfant, résolue à braver tous les dangers pour préserver sa liberté. Pendant ce temps, l'Oncle Tom est cédé à un nouveau maître, Augustin St. Clare, et embarque sur un bateau descendant le Mississippi, où le destin le met en contact avec la jeune Evangeline, la fille de St. Clare, qu'il sauve courageusement d'un accident.