En 1936, l'archéologue intrépide Indiana Jones se voit confier une mission capitale par les services de renseignement américains : empêcher les nazis de s'emparer de l'Arche d'alliance. Cette relique sacrée, réputée conférer une puissance invincible à quiconque la possède, ne doit en aucun cas tomber entre les mains d'Adolf Hitler. Alors que les nazis, épaulés par le rival de Jones, René Belloq, s'apprêtent à fouiller le site de Tanis en Égypte, Indy doit retrouver un mystérieux médaillon, seul artefact capable de révéler l'emplacement précis de l'Arche. Sa quête le mènera jusqu'au Népal, où il retrouvera Marion Ravenwood, une ancienne flamme au caractère bien trempé, et s'engagera dans une course contre la montre semée d'embûches.