Znudzony brakiem intrygujących spraw, Sherlock Holmes ożywia się na wieść o tajemnicy Miss Mary Morstan. Jej ojciec zaginął dziesięć lat temu, a od tego czasu co roku otrzymuje cenną perłę, aż do momentu nadejścia listu zapraszającego na spotkanie. Holmes podejmuje się śledztwa, które prowadzi go do synów Majora Sholto, dawnego przyjaciela ojca Mary. Jeden z nich, Thaddeus, wyjawia mroczną historię skarbu przywiezionego z Indii, przypadkowej śmierci Kapitana Morstana i ukrytego dziedzictwa. Sama śmierć Majora Sholto wiąże się z pojawieniem się brodatego mężczyzny i enigmatycznej notatki „Znak Czterech”. Gdy brat bliźniak Thaddeusa, Bartholomew, zostaje znaleziony zamordowany w swoim laboratorium, a skarb ponownie znika, Holmes staje przed wyzwaniem rozwikłania zagadki i odnalezienia tajemniczych sprawców: jednonożnego mężczyzny i jego kompana.